Todos os dias, nossas células fabricam milhares de proteínas. São verdadeiras máquinas responsáveis por quase tudo que acontece no nosso corpo. Mas, para funcionar, cada uma delas precisa estar na forma 3D exata. Um processo tão delicado quanto montar um origami microscópico. Basta uma delas se enovelar da forma errada para que perca sua função ou pior, torne-se tóxica, desencadeando doenças graves como Alzheimer ou câncer. Para evitar esse colapso, o organismo desenvolveu um sofisticado sistema de controle de qualidade. Uma equipe de guardiãs moleculares acompanha essa produção de perto e garante que todas estejam na posição correta.
No Instituto de Química (IQ) da Unicamp, nosso laboratório, que faz parte do Instituto Nacional de Biologia Estrutural e Bioimagem (INCT-INBEB), se dedica a desvendar os segredos dessas supervisoras. Elas são chamadas de chaperonas e o termo tem uma origem fascinante:
Nos séculos XVIII e XIX, as chaperonas eram damas que acompanhavam jovens solteiras em público. Elas evitavam comportamentos considerados inadequados e também garantiam que as jovens fizessem interações socialmente favoráveis. Na biologia, a analogia é surpreendentemente precisa. O interior das células é denso, caótico e superlotado. Nesse ambiente, as chaperonas atuam como escoltas moleculares. Elas impedem interações indesejadas, favorecem que todos encontrem seus parceiros adequados e adquiram a conformação necessária para funcionar corretamente.
Acompanhantes misteriosas
Desde os primeiros estudos, na década de 70, já foram descobertas três principais famílias de chaperonas, cada uma especializada em determinada tarefa. A mais conhecida funciona como uma espécie de “oficina de reparo”, oferecendo uma nova oportunidade para proteínas mal enoveladas. Outra, acompanha proteínas recém-produzidas até que atinjam sua estrutura definitiva ou sejam transportadas para o local correto da célula.
Contudo, uma das chaperonas mais intrigantes para a ciência atual é a Hsp90. Durante décadas, sua função foi considerada um enigma. Atualmente, sabemos que atua em cerca de 10% de nossas proteínas, como um mecanismo essencial na prevenção ao desenvolvimento de cânceres. Isso porque age principalmente sobre grandes complexos de proteínas. Elas estão envolvidas na expressão dos genes, no reparo do DNA, na divisão celular e em importantes vias de sinalização.
Nos últimos anos, os avanços tecnológicos, especialmente com o auxílio da técnica de criomicroscopia eletrônica, permitiram uma compreensão mais detalhada do funcionamento dessa maquinaria. Em um artigo recente de revisão publicado por nossa equipe, detalhamos que a Hsp90 não trabalha sozinha. Ela faz parte de enormes complexos moleculares e coordena a montagem de processos fundamentais.
Papel no câncer
O estudo das chaperonas revela uma dualidade fascinante na biologia molecular. O mesmo sistema que mantém o funcionamento saudável das células, pode ser explorado pelo câncer para sustentar o rápido crescimento de tumores.
Em linhagens de câncer de mama, a maior expressão da co-chaperona da Hsp90 intensificou a resposta a tratamentos quimioterápicos. Por outro lado, uma atuação maior desta chaperona em tumores colorretais correlacionam-se com mau prognóstico dos pacientes.
Isso indica que não é uma boa ideia bloquear completamente a chaperona Hsp90. Afinal, ela é essencial para praticamente todas as células do organismo. Em vez disso, devemos buscar maneiras de interferir apenas em interações específicas dentro dessa rede organizada. É mais útil agir nos sistemas que auxiliam as chaperonas. Assim, seria possível comprometer interações mais específicas de determinados tumores, preservando as funções das células saudáveis.
Apesar dos avanços recentes, muitas perguntas permanecem em aberto. Ainda não sabemos exatamente como essa rede de chaperonas é regulada em diferentes tecidos. Também falta entender quantas moléculas participam de cada complexo. Ou até mesmo como essas interações mudam à medida que uma doença, ou o envelhecimento, progride.
Essas proteínas têm potencial promissor para futuros biomarcadores, ou até alvos terapêuticos. A história das chaperonas aponta para a importância dessas equipes de apoio. Elas garantem que os protagonistas moleculares estejam posicionados corretamente, na hora certa e com a conformação apropriada. Muitas vezes, a chave para novas abordagens na compreensão e no tratamento de doenças complexas, como o câncer, está nos bastidores.
Essa pesquisa tem apoio do INCT-INBEB, por meio de edital do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e da Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (Faperj).
Carlos Henrique Inácio Ramos recebe financiamento do CNPq, da FAPESP e da Capes.
Larissa Machado Antonio recebeu bolsa de estudos da FAPESP e do CNPq.