Veneno de serpentes quebra resistência do parasita da esquistossomose
Em testes de laboratório, venenos diminuíram capacidade de reprodução e viabilidade do parasita, que tem desenvolvido resistência crescente a antibiótico
Serpentes do gênero Bothrops foram pesquisadas devido ao veneno, que apresenta em sua composição uma grande variedade de moléculas com potencial atividade biológica – Foto: Kristof Zyskowski / Wikimedia Commons
Pesquisadores da USP e do Instituto Butantan testaram em laboratório o efeito de venenos de serpentes do gênero Bothrops, que inclui a jararaca, sobre a expressão gênica, reprodução e viabilidade do Schistosoma mansoni, um dos parasitas causadores da esquistossomose. Nos experimentos, alguns venenos conseguiram reduzir a locomoção, a fixação e a viabilidade dos vermes, além de interromper a postura de ovos. O estudo poderá servir de base para o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da doença. Os resultados são descritos em artigo publicado no International Journal of Molecular Sciences.
A esquistossomose é a segunda doença tropical que mais afeta pessoas no mundo, cerca de 200 milhões de pessoas, depois da malária. “A doença possui formas agudas e crônicas, e é causada por vermes trematódeos do gênero Schistosoma”, afirma ao Jornal da USP Murilo Sena Amaral, líder do estudo, pesquisador do Instituto Butantan, entidade associada à USP em atividades de ensino, pesquisa e extensão. “A forma visceral da doença, popularmente conhecida como ‘barriga d’água’, é causada na América Latina e África Subsaariana pelo verme Schistosoma mansoni, objeto desta pesquisa.”
“Atualmente, o praziquantel é o único medicamento disponível para o tratamento da doença, usado preventivamente em regiões endêmicas”, aponta o pesquisador. “Esse uso em larga escala pode atuar como uma pressão seletiva para o verme, selecionando, ao longo do tempo, linhagens do verme parasita que sejam menos sensíveis ou até resistentes à terapia medicamentosa.”
Segundo Amaral, a suscetibilidade reduzida do S. mansoni ao praziquantel já é observada em linhagens de laboratório e, em algumas populações, já há grupos de pessoas que precisam de doses maiores do medicamento para se curarem da doença, indicando que, nesses casos, os vermes podem estar menos sensíveis à terapia. “Por isso, dizemos que o risco de linhagens de S. mansoni desenvolverem resistência ao praziquantel em populações reais é alto e que, portanto, a busca por novas terapias para a doença é urgente”, destaca.
Testes com venenos
Para esse estudo, foram obtidos venenos de oito espécies de serpentes brasileiras, todas do gênero Bothrops: jararaca (Bothrops jararaca), caiçaca ou jararaca-do-cerrado (Bothrops moojeni), jararacuçu (Bothrops jararacussu), jararaca-do-norte (Bothrops atrox), jararaca-vermelha (Bothrops brazili), cotiara (Bothrops cotiara), jararaca-de-rabo-branco (Bothrops leucurus) e jararaca-pintada (Bothrops neuwiedi). “Esses venenos contêm em sua composição uma rica variedade de moléculas com potencial atividade biológica, e por isso foram escolhidas”, enfatiza o pesquisador.
O objetivo específico do trabalho foi entender quais processos vitais do parasita podem ser afetados por esses venenos e quais RNAs longos não codificadores de proteínas estão envolvidos nelas. “Esses RNAs não codificam proteínas, mas têm papéis regulatórios no verme, estando envolvidos em processos de reprodução e homeostase [equilíbrio fisiológico]”, observa. “Por isso, podem ser mais estudados no futuro como alvos em novas estratégias terapêuticas contra a esquistossomose.”
Inicialmente, casais de vermes adultos foram colocados em contato com doses baixas de cada um dos oito venenos, em paralelo, por 24 horas. “O veneno de B. moojeni foi o mais impactante, reduzindo a locomoção, a capacidade de fixação e a viabilidade dos vermes, além de interromper quase totalmente a postura de ovos pelos parasitas”, observa Amaral, “enquanto o veneno de B. jararacussu reduziu significativamente a postura de ovos.”
O pesquisador afirma que foram sequenciados os genes expressos pelos vermes machos e fêmeas, separados, após a incubação com esses dois venenos. “Observando os resultados do sequenciamento, vemos um colapso sistêmico nos vermes machos, que apresentaram um número muito maior de genes afetados pelos venenos do que as fêmeas”, ressalta.
“Além disso, os genes afetados em machos estão envolvidos em processos essenciais, como divisão celular e transmissão de impulsos nervosos, enquanto as fêmeas apresentaram diferença de expressão em genes envolvidos em processos mais específicos, como reprodução”, descreve o pesquisador. “Por isso, sugerimos que os machos sejam mais sensíveis ao mecanismo de ação desses venenos, talvez por estarem fisicamente mais expostos ao meio externo, pois são maiores e mais expostos do que fêmeas quando formam casais; ou por alguma diferença na composição do seu tegumento em relação às fêmeas.”
Novos alvos terapêuticos
O estudo é uma etapa de pesquisa básica, que busca apontar novos potenciais alvos terapêuticos contra a esquistossomose, ainda a serem explorados em estudos futuros. “As próximas etapas serão compreender mais a fundo a função desses RNAs na biologia do parasita. Depois, é preciso desenhar moléculas sintéticas para alvejar esses RNAs e, assim, ‘desligar’ suas funções essenciais”, relata. “Uma vez que obtivermos moléculas que funcionem bem em laboratório para desativar esses alvos, esses novos potenciais fármacos ainda precisariam passar por testes funcionais para confirmar sua eficácia em organismos vivos e, posteriormente, por rigorosos ensaios clínicos em humanos antes de chegar à população.”
Marina Zenga Carrenho e Agatha Fischer Carvalho, primeiras autoras do artigo publicado, são estudantes de graduação do Instituto de Biociências (IB) da USP, enquanto Murilo Sena Amaral, líder do estudo, é pesquisador no Instituto Butantan. O estudo também envolveu outros pesquisadores, como Sergio Verjovski Almeida, professor sênior do Instituto de Química (IQ) da USP e pesquisador no Laboratório de Ciclo Celular do Instituto Butantan, e Solange Serrano, pesquisadora do CeTICS (Centro de Toxinas, Resposta-Imune e Sinalização Celular) do Instituto Butantan.
Mais informações: e-mail murilo.amaral@butantan.gov.br, com Murilo Sena Amaral
*Estagiária sob orientação de Simone Gomes
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