A morfologia cerebral do TOC: estudo inédito aponta mecanismos do cérebro ligados à origem da doença
A pesquisa sobre Transtorno Obsessivo-Compulsivo foi conduzida com 4,5 mil pessoas, pelo cientista brasileiro Leonardo Saraiva, premiado internacionalmente, e envolveu um consórcio científico integrado por pesquisadores de diversos países
Pesquisadores avaliaram características corticais (fenótipos) e subcorticais, incluindo várias que nunca tinham sido examinadas anteriormente no TOC – Foto: Anna Shvets/Pexels
Alterações na curvatura cortical e na similaridade entre estruturas cerebrais refletem processos essenciais para o desenvolvimento do Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC). É o que revela um grande estudo que, de forma pioneira, examinou características específicas do cérebro em sua relação com o TOC. As descobertas demonstram a importância de uma abordagem abrangente para a caracterização da morfologia cerebral para maior compreensão sobre a origem e o tratamento do transtorno de saúde mental.
A pesquisa acaba de ser publicada na Nature Communications, fruto de uma intensa produção científica iniciada pelo cientista brasileiro Leonardo Saraiva ainda durante doutorado no Programa de Pós-graduação em Psiquiatria na Faculdade de Medicina da USP (FMUSP). Atualmente, Saraiva é pós-doutorando em psiquiatria pela Escola de Medicina da Universidade de Yale, nos Estados Unidos, e pesquisador do grupo Gen_TOC, projeto de pesquisa do Instituto de Psiquiatria (IPq) do Hospital das Clínicas (HC), da FMUSP.
A investigação envolveu extensa análise de dados de forma completa e contou com o auxílio de machine learning – modelos estatísticos que ajudaram a explorar associações entre cérebro e comportamento. Ao final das análises, os cientistas apresentaram uma caracterização morfológica abrangente do TOC em uma grande amostra formada por 4.519 participantes – 2.255 pacientes com TOC e 2.264 “controles”, ou seja, sem o transtorno.
Para chegar à caracterização, os pesquisadores avaliaram nove características corticais (fenótipos) e quatro subcorticais, incluindo várias que nunca tinham sido examinadas anteriormente no TOC e raramente em outros transtornos. Além disso, analisaram um novo fenótipo de rede de similaridade estrutural subcortical – diferentes regiões do cérebro que se parecem entre si em termos de características estruturais.
As análises foram feitas a partir da verificação de exames de neuroimagem e observação da expressão gênica, ou seja, a atividade dos genes, o chamado RNA, em tecido cerebral coletado em participantes durante neurocirurgia de Estimulação Cerebral Profunda, inclusive em pacientes que tinham o Transtorno Obsessivo-Compulsivo.
O estudo envolve forte colaboração internacional a partir do consórcio científico Enigma-OCD (Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis – Obsessive-Compulsive Disorder), o maior consórcio de pesquisa em neuroimagem sobre TOC, que reúne dezenas de centros de pesquisa no mundo todo. Mais de 100 cientistas, brasileiros e estrangeiros, assinam o artigo final publicado no periódico.
O estudo incluiu 47 conjuntos de dados de 26 centros internacionais participantes do Enigma-OCD. Cada conjunto continha dados demográficos, clínicos e de neuroimagem estrutural de pacientes com TOC e neurotípicos. Em relação aos pacientes brasileiros, alguns integram a Coorte Brasileira de Alto Risco para Condições Mentais (BHRC) – Brazilian High Risk Cohort – um dos maiores estudos do mundo sobre o desenvolvimento do cérebro, ligado ao Centro de Pesquisa e Inovação em Saúde Mental (CISM).
O Centro de Pesquisa envolve a FMUSP, Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), o Centro Universitário de Jaguariúna (UniFAJ), o Centro Universitário Max Planck (UniMAX – Indaiatuba) e é patrocinado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) e pelo Banco Industrial do Brasil (BIB).
Necessidade de uma análise abrangente
Estudos sobre a forma, estrutura e organização do cérebro em doenças mentais geralmente se concentram em algumas características observadas em exames de neuroimagem. O diferencial da atual pesquisa é que ela foi além nos fenótipos observados e conseguiu chegar a uma caracterização mais abrangente em relação ao transtorno.
O TOC foi um dos primeiros transtornos mentais associados a alterações em regiões específicas do cérebro. Quatro décadas de pesquisa em neuroimagem do transtorno fomentaram modelos de circuitos neurais da doença e apoiaram intervenções neurocirúrgicas em casos resistentes ao tratamento. Entretanto, o TOC ainda é definido apenas por critérios subjetivos, ou seja, não existem mecanismos neurobiológicos ou biomarcadores (medidas) estabelecidos para definir a ocorrência da doença. Para Saraiva, este fato ressalta a necessidade de novas estratégias para analisar dados de neuroimagem.
“A arquitetura do cérebro é complexa e qualquer uma das inúmeras características cerebrais pode ser afetada por patologias. No entanto, estudos de neuroimagem sobre TOC, e a maioria dos estudos em outros transtornos, têm se concentrado somente em alguns fenótipos estruturais, o que captura apenas uma fração da complexidade”, aponta o pesquisador. “Uma mudança em direção a uma análise de neuroimagem multi-fenótipo poderia aprimorar nossa compreensão da disfunção cerebral, integrando insights complementares de fenótipos com fundamentos neurobiológicos distintos”, acrescenta.
As descobertas do estudo
Figura mostra alterações em características cerebrais visualizadas em neuroimagem e diferenças entre participantes com e sem TOC – Foto: Reprodução do artigo
O cientista Saraiva explica que alterações em diferentes partes do cérebro, localizadas em regiões distintas, foram notadas quando os pesquisadores analisaram características estruturais. “Observamos alterações na curvatura cortical localizadas em regiões constituintes da rede frontoparietal, aumento do grau dos nós da rede de similaridade estrutural em regiões sensório-motoras, e alterações localizadas no formato de estruturas subcorticais subcortical”, explica o cientista especialista em TOC.
Os pesquisadores desenvolveram uma nova medida de similaridade estrutural entre regiões subcorticais. Os fenótipos revelaram padrões distintos de alterações regionais – curvatura cortical, profundidade dos sulcos e redes de similaridade estrutural – mostrando associações mais específicas com o Transtorno Obsessivo-Compulsivo.
Além de examinarem as características a partir de neuroimagem, os cientistas também realizaram uma análise de expressão gênica (de atividade dos genes) – RNA – em tecido do córtex pré-frontal dorsolateral coletado em pacientes durante neurocirurgia de Estimulação Cerebral Profunda. A análise revelou que os genes com atividade reduzida estavam relacionados às alterações observadas no córtex cerebral, implicando desregulação de neurônios excitatórios (aqueles que estimulam outros neurônios).
“Genes com expressão diferencial previamente relatados em tecido cerebral post-mortem de pacientes com TOC também contribuíram para as alterações notadas no córtex. Essas descobertas reforçam a importância de uma abordagem abrangente e multifenotípica para a caracterização da morfologia cerebral e sugerem que alterações na curvatura cortical e na similaridade estrutural refletem processos fisiopatológicos essenciais no TOC. Tudo isso pode impulsionar a descoberta dos mecanismos neurais que estão por trás das doenças mentais, apoiando sua adoção para melhor caracterizar os transtornos e os traços comportamentais de forma mais ampla”, enfatiza o pesquisador principal.
Pesquisa colaborativa
O estudo foi supervisionado por grandes cientistas de renome internacional quando o assunto é TOC, entre eles a professora Carolina Cappi, da Universidade de Rutgers, nos Estados Unidos, o Professor Christopher Pittenger, da Universidade de Yale (EUA), e o professor Euripedes Constantino Miguel, coordenador do Centro de Pesquisa e Inovação em Saúde Mental (CISM), orientador do doutorado de Saraiva e chefe do Departamento de Psiquiatria da FMUSP.
O professor Euripedes destaca a forte colaboração internacional, envolvendo inúmeras instituições, que possibilitou a realização do estudo. “O projeto está inserido nas linhas de atuação do CISM e do Protoc, ambos com forte compromisso na construção de uma ciência verdadeiramente colaborativa. Trata-se de um estudo que reúne hard science, métodos rigorosos, experimentos controlados e uma análise de dados extremamente abrangente, com demanda de grande capacidade computacional, permitindo levantar hipóteses heurísticas sobre os mecanismos envolvidos na origem do TOC”, ressalta.
Segundo conta o professor, esse avanço só foi possível graças a uma articulação internacional ampla, envolvendo inúmeros centros ao redor do mundo, no âmbito do consórcio Enigma-OCD. “Destaco, em particular, a colaboração com a Universidade de Yale, que disponibilizou um cluster de computadores essencial para viabilizar análises dessa magnitude e complexidade”, afirma. “No centro desse esforço está o talento e a dedicação do Leonardo Saraiva, cujo trabalho foi decisivo para transformar essa possibilidade em realidade. O reconhecimento desse talento o levou a ser incorporado como pós-doutorando em Yale, o que é motivo de grande orgulho para todos nós.”
O professor Euripedes explica que o próximo passo, e talvez o mais estratégico, é criar no Brasil a infraestrutura necessária para que pesquisadores como Saraiva possam retornar e continuar desenvolvendo estudos competitivos em nível internacional, “fortalecendo de forma sustentável a ciência no nosso país”.
Quem é Leonardo Saraiva
Graduado pela FMUSP em 2020, Leonardo Cardoso Saraiva concluiu doutorado direto em um programa de psiquiatria da FMUSP, com bolsa da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp). Os estudos iniciados no doutorado, com orientação dos professores Euripedes e Carolina Cappi, levaram o jovem cientista a ser selecionado para o pós-doutorado em Yale.
Em 2025, Saraiva recebeu um dos mais prestigiados prêmios da área de saúde mental: o Michael A. Jenike Young Investigator Award, concedido pela International OCD Foundations (IOCDF), a maior organização do mundo dedicada ao TOC. Ele foi premiado por propor uma abordagem inovadora para entender as bases biológicas do transtorno.
O estudo foi publicado no periódico Nature Communications. Além do Professor Euripedes, conta com outros pesquisadores do CISM entre os autores: Marcelo Q. Hoexter e Maria Alice de Mathis. Disponível neste link.
Da Assessoria de Imprensa e Comunicação do CISM. Adaptado para o Jornal da USP
Mais informações: e-mail leonardo.saraiva@yale.edu
*Estagiária sob orientação de Simone Gomes
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