Quase toda família conhece alguém que toma um comprimido para dormir. Para alguns, o medicamento ajuda durante uma fase de ansiedade. Para outros, tornou-se parte da rotina há anos. Clonazepam, alprazolam, diazepam, zolpidem e outros medicamentos semelhantes estão entre os remédios mais prescritos no mundo. No Brasil, o clonazepam (Rivotril®) figura há anos entre os medicamentos mais consumidos. Ao mesmo tempo, é cada vez mais comum aparecerem manchetes afirmando que esses medicamentos poderiam aumentar o risco de doença de Alzheimer.
Mas será que esses medicamentos realmente aumentam o risco de Alzheimer? Uma revisão concluída recentemente de 13 grandes estudos observacionais, da qual fiz parte, deixa claro que a ciência ainda não tem uma resposta conclusiva a essa pergunta. Os pesquisadores já têm certeza, porém, de que o uso prolongado desses medicamentos está associado a diversos efeitos adversos sobre a cognição e a saúde, independentemente de sua possível relação com a demência. Entender essa diferença é fundamental para interpretar corretamente o que a ciência mostra até hoje.
Qual a origem dessa preocupação? Nas últimas duas décadas, diversos estudos observaram que pessoas que usam benzodiazepínicos ou medicamentos para dormir apresentam maior frequência de doença de Alzheimer anos depois. À primeira vista, a conclusão parece ser que o medicamento aumenta o risco. Mas, em medicina, nem sempre uma associação significa que uma coisa causa a outra.
Imagine uma pessoa que, muitos anos antes do diagnóstico de Alzheimer, começa a dormir mal, sentir mais ansiedade e apresentar sintomas depressivos. Ela pode procurar atendimento médico justamente por essas queixas e receber uma receita de benzodiazepínico ou de um remédio para dormir. Nesse cenário, o medicamento não seria necessariamente um deflagrador da doença, mas uma indicação de que o processo neurodegenerativo já estava em curso. Os cientistas chamam isso de causalidade reversa.
Olhar mais profundo
Distinguir associação (quando duas situações aparecem juntas com frequência) de causalidade (quando uma realmente provoca a outra) é um dos maiores desafios na interpretação de estudos observacionais e uma das razões pelas quais estabelecer relações de causa e efeito em medicina costuma ser muito mais difícil do que parece. Foi justamente essa questão que motivou nossa pesquisa. Realizamos uma revisão sistemática com meta-análise reunindo os principais estudos publicados sobre benzodiazepínicos e medicamentos conhecidos como Z-drugs (como o zolpidem) e o risco de doença de Alzheimer. As Z-drugs induzem o sono de forma mais seletiva do que os benzodiazepínicos, mas o uso prolongado também está associado a riscos como dependência, abstinência, quedas e fraturas.
Foram analisados dados de mais de 720 mil participantes provenientes de importantes estudos observacionais (aqueles em que os pesquisadores acompanham pessoas ao longo do tempo, mas não determinam quem recebe ou não um tratamento). Quando analisamos todos os estudos em conjunto, encontramos uma associação entre o uso desses medicamentos e um aumento da chance de desenvolver Alzheimer. Mas a nossa percepção mudou quando examinamos os dados com mais cuidado. Vimos que os resultados variavam bastante entre os estudos.
Isso significa que, com as evidências disponíveis hoje, ainda não é possível afirmar que exista uma relação causal, ou seja, não significa que os medicamentos causem Alzheimer.
Existe, porém, um ponto importante que não pode ser confundido. Dizer que a ciência ainda não sabe se esses medicamentos causam doença de Alzheimer não significa que eles sejam seguros para o uso prolongado. Diversos estudos vêm demonstrando, ao longo de décadas, que o uso contínuo de benzodiazepínicos pode prejudicar memória, atenção, velocidade de processamento das informações e outras funções cognitivas, especialmente em pessoas idosas.
Além disso, esses medicamentos aumentam o risco de dependência, tolerância, sonolência durante o dia, quedas, fraturas e acidentes. São efeitos que motivam recomendações contidas em diversas diretrizes nacionais e internacionais para que seu uso prolongado seja evitado sempre que possível.
Diferentemente da relação com Alzheimer, esses riscos estão bem estabelecidos. A principal controvérsia científica, portanto, não é se benzodiazepínicos podem causar efeitos cognitivos — isso sabemos que podem. A dúvida que persiste é se eles participam diretamente do desenvolvimento da doença de Alzheimer ou se apenas identificam pessoas cujo processo neurodegenerativo já havia começado antes mesmo da prescrição.
A importância do sono
Talvez a pergunta mais importante seja por que tantas pessoas recorrem aos benzodiazepínicos. Hoje sabemos que ter insônia ou dormir mal não é apenas um problema de qualidade de vida. Durante o sono, especialmente nas fases mais profundas, o cérebro realiza funções essenciais para sua manutenção. Entre elas está a eliminação de proteínas e metabólitos que se acumulam ao longo do dia.
Além disso, distúrbios crônicos do sono estão associados à inflamação, alterações metabólicas, pior controle da pressão arterial e maior risco cardiovascular — fatores que podem contribuir para o declínio cognitivo ao longo do envelhecimento. A própria insônia pode ser um fator de risco independente para alterações cognitivas em muitos casos e, em outros, representar um dos primeiros sintomas de doenças neurodegenerativas ainda não diagnosticadas.
Então devemos parar de tomar medicamentos para dormir? Benzodiazepínicos e medicamentos para dormir continuam sendo ferramentas importantes da medicina. Em situações específicas — como crises intensas de ansiedade, insônia aguda, algumas doenças neurológicas e determinadas condições psiquiátricas — eles podem oferecer benefícios importantes e melhorar significativamente a qualidade de vida.
O problema não costuma ser a prescrição em si, mas quando um tratamento inicialmente previsto para durar dias ou algumas semanas acaba sendo mantido por meses ou anos sem uma reavaliação periódica. As recomendações atuais permanecem válidas: esses medicamentos devem ser utilizados na menor dose eficaz, pelo menor tempo possível, sempre que isso for viável, associados ao tratamento da causa da insônia ou da ansiedade e acompanhados por um profissional de saúde.
A maior contribuição da nossa pesquisa, além de deixar claro que não há conclusões definitivas associando o uso dos benzodiazepínicos ao aumento do risco de vir a ter a doença de Alzheimer, é justamente mostrar como a ciência costuma ser mais complexa do que as manchetes sugerem. Encontrar uma associação é apenas o primeiro passo. Demonstrar que ela representa uma relação de causa e efeito é um desafio muito maior. Enquanto essa resposta não chega, benzodiazepínicos não devem ser encarados como medicamentos isentos de riscos quando utilizados por longos períodos.
Nossa revisão reforça que esses resultados devem ser interpretados com cautela, já que os estudos disponíveis são observacionais, bastante heterogêneos e sujeitos a fatores de confusão e causalidade reversa. Enquanto novos estudos buscam esclarecer se esses medicamentos participam diretamente do desenvolvimento da doença de Alzheimer, a orientação segura é cuidar da qualidade do sono. Consultar médicos especialistas, diagnosticar e tratar adequadamente as alterações do sono e reavaliar periodicamente a necessidade desses medicamentos continua sendo uma das estratégias mais importantes para preservar a saúde do cérebro ao longo do envelhecimento.
Diogo Haddad não presta consultoria, trabalha, possui ações ou recebe financiamento de qualquer empresa ou organização que poderia se beneficiar com a publicação deste artigo e não revelou nenhum vínculo relevante além de seu cargo acadêmico.